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1. INTRODUCCION

          La endoftalmitis postoperatoria es una complicación, poco frecuente pero, muy grave de la cirugía intraocular que todo oftalmólogo habrá observado en alguna ocasión. A pesar de los avances técnicos, de la habilidad y experiencia quirúrgica del cirujano, de nuevas alternativas terapéuticas y de las mejores condiciones de atención en los quirófanos, la incidencia comunicada sigue siendo alrededor de 1:10001, proporción que varía de acuerdo con el País u Hospital, tipo de intervención quirúrgica y calidad de los cuidados postoperatorios. 

Aunque se disponga de una oportuna y adecuada atención, las consecuencias pueden ser tan graves como la pérdida anatómica o funcional del ojo afectado.

 

1.1- Difusión de Antibióticos al globo ocular.

 

        La profilaxis antibiótica en oftalmología representa un reto farmacocinético, dado que los capilares de la retina, junto con los de la próstata y sistema nervioso central, a diferencia de los del resto del organismo, no están fenestrados. En ellos, el paso de la fracción libre de un antibiótico (fracción no ligada a proteínas) desde la luz del vaso hacia el líquido intersticial es directamente proporcional a su grado de liposolubilidad. El flujo de sangre a través de los vasos de la retina se cifra en el adulto en unos 80 ml por minuto, en tanto que el flujo en la coroides es unas diez veces mayor. De hecho, la coroides es uno de los tejidos mejor perfundidos del organismo. Su gran vascularización, junto con la ausencia de vasos linfáticos y la existencia en los capilares de numerosas fenestraciones de unos 800 nm de diámetro, determinan que el líquido intersticial de la coroides sea rico en proteínas. Las células del epitelio pigmentario de la retina están íntimamente unidas por las “tigh junctions”, y se comportan como una membrana impermeable al paso de cualquier sustancia que no tenga cierto grado de liposolubilidad. El resultado es la existencia de un gradiente de concentración proteica entre el líquido intersticial de la retina y el de la coroides a favor de esta última. La consiguiente diferencia de presión oncótica genera un flujo de líquido que se dirige hacia fuera, desde la retina a la coroides. La inflamación asociada a la endoftalmitis puede aumentar la permeabilidad de la barrera hematorretiniana, pero el efecto suele ser moderado, probablemente porque el epitelio pigmentario se localiza en la parte más externa de la retina.

 

        La ausencia de fenestraciones vasculares en los capilares retinianos limita especialmente la difusión de aquellos antibióticos que tienen una alta fijación proteica o una baja liposolubilidad (intrínseca o secundaria al hecho de hallarse ionizados). En consecuencia, el pico de concentración de un antibiótico en el humor vítreo es menor que su pico sérico y se alcanza con varias horas de retraso. Aun suponiendo que se dispusiera de un antibiótico no unido a proteínas y altamente liposoluble, su concentración en el humor vítreo tardaría varias horas en equilibrarse con la sérica. El problema radica en la desfavorable relación que existe entre el área de la superficie retiniana desde donde difunde el antibiótico (inferior a 10 cm2) y el volumen del globo ocular (unos 4 cm3). A efectos de difusión de antibióticos, el globo ocular se comporta como un absceso. En el humor acuoso el cociente entre el área de la superficie y el volumen es mayor debido a la presencia de los procesos ciliares (6 cm2) y a su menor volumen (0,25 cm3). La concentración alcanzada en el humor acuoso por la mayoría de los antibióticos administrados por vía sistémica es parecida a la obtenida en el líquido cefalorraquídeo. 

Los antibióticos se eliminan del vítreo por dos vías: 

1- Por difusión pasiva hacia la cámara anterior y absorción a través del conducto de Schlemm (vía anterior).

 

2- Mediante un sistema de transporte activo de compuestos aniónicos, presente en los capilares y el epitelio pigmentario de la retina (vía posterior).

 

        En el ojo humano normal (sin inflamación) la vía anterior es poco eficiente y determina valores de vida media del antibiótico en el vítreo de unas 40 horas. La vancomicina y los aminoglucósidos (compuestos catiónicos) se eliminan principalmente por vía anterior. La existencia de inflamación, la extracción del cristalino y especialmente la lesión o extracción de la pared posterior de la cápsula del cristalino reducen sensiblemente la vida media en el humor vítreo de los antibióticos que se eliminan por la vía anterior. El mecanismo de transporte activo de la retina es semejante al del túbulo renal y al de los plexos coroideos, es saturable y se inhibe, entre otros fármacos, por el probenecid (inhibición competitiva). La vida media en el humor vítreo de los antibióticos que se eliminan por la vía posterior es sensiblemente más corta que la de los eliminados por la vía anterior. Los betalactámicos y la clindamicina, que se eliminan por esta vía, tienen una vida media en torno a 10 horas. La endoftalmitis modifica poco la eliminación de estos antibióticos porque, si bien la inflamación de la retina bloquea parcialmente el transporte activo, al mismo tiempo aumenta la permeabilidad de la barrera hematorretiniana, facilitando el paso del antibiótico hacia la cavidad vítrea.

 

        Puesto que la penetración en el vítreo de la mayoría de los antibióticos administrados por vía intravenosa es escasa, se han ensayado vías de administración directa tales como la subconjuntival y la intravítrea.

- La vía subconjuntival obtiene concentraciones muy altas en la esclerótica subyacente y en la córnea, menores en el humor acuoso y prácticamente nulas en el vítreo, ya que el antibiótico se deposita por fuera del epitelio pigmentario de la retina.

- La administración intravítrea es la única forma de obtener de inmediato una alta concentración de antibiótico en el vítreo.

        Muchos autores consideran que la administración intravítrea de un antibiótico está limitada por su potencial toxicidad sobre la retina, especialmente en el caso de los aminoglucósidos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que con la administración de 0,2 mg de gentamicina (dosis habitualmente recomendada) cabe esperar una concentración en el vítreo de 40-50 mg/l. Este valor es cerca del doble del pico sérico obtenido cuando la gentamicina se administra por vía intravenosa en pauta de dosis única diaria. Si se tiene en cuenta el valor de la CMI para los microorganismos sensibles a la gentamicina y el comportamiento farmacodinámico de los aminoglucósidos, toda concentración superior a 30 mg/l debe considerarse óptima desde el punto de vista de actividad antimicrobiana. Así mismo, la administración intravítrea de 2 mg de una cefalosporina puede generar un pico de 400 a 500 mg/l, valor cuanto menos cinco veces superior al del pico sérico. Para ambas familias de antibióticos estas concentraciones se hallan más de 20 veces por encima de la CMI de los microorganismos considerados sensibles. La dosis intravítrea de un antibiótico está limitada tanto por su potencial toxicidad local como, muy probablemente, por el comportamiento farmacodinámico del antibiótico, es decir, por el hecho de que no cabe esperar un mayor grado de eficacia antimicrobiana a partir de una determinada concentración de antibiótico en el foco de la infección. Un estudio realizado en un modelo de endoftalmitis por Pseudomona aeruginosa en conejos5 demostró una relación directa entre la concentración del antibiótico en el vítreo (que oscilaba entre una y cien veces el valor de la concentración mínima bactericida (CMB) y el grado de reducción de la densidad de bacterias. Los autores interpretaron estos resultados como una indicación de que en las infecciones intraoculares debe administrarse localmente la máxima dosis tolerada del antibiótico, puesto que no parece existir límite a su actividad bactericida. Sin embargo, los animales recibieron una sola dosis intravítrea del antimicrobiano y, en todos los casos, a las 24 horas la concentración de éste en el vítreo era indetectable. Cabe suponer que la dosis más alta mantuvo concentraciones eficaces durante más tiempo. El mayor grado de eficacia podría depender más de este parámetro que de la concentración en el pico. Por otro lado, sólo se analizó el efecto de concentraciones 1, 10 y 100 veces superiores a la CMB. No puede descartarse, por tanto, la posible existencia de un límite de eficacia a una concentración situada entre 10 y 100 veces la CMB.

 

        Las dosis de antimicrobianos habitualmente recomendadas para administración intravítrea son seguras si la inyección se realiza en la mitad anterior del vítreo, con objeto de evitar alcanzar concentraciones transitoriamente muy elevadas cerca de la retina.

Cuando se manejan dosis de antibiótico y volúmenes de líquido para administración intravítrea muy pequeños (del orden de 0,1 mg y 0,1 ml), obtenidos a partir de la dilución de los viales del antibiótico utilizados habitualmente para administración intravenosa, pueden cometerse errores de dosificación, sobre todo si no se tiene en cuenta el espacio muerto de las agujas y jeringas empleadas en la dilución. Para minimizar este posible error es conveniente partir de volúmenes grandes de solución de antibiótico y de diluyente.

 

1.2-Concentración de antibióticos en humor vítreo tras administración sistémica.

       La información sobre la penetración intraocular de los antibióticos administrados por vía sistémica es escasa. La mayoría de los estudios realizados en el hombre se basan en el análisis de muestras obtenidas por vitrectomía practicada a distintos intervalos de tiempo después de la administración de una sola dosis de antibiótico; la concentración intravítrea tras una dosis única es lógicamente baja. 

La penetración de los antibióticos en los tejidos se expresa a menudo como porcentaje de su concentración en el suero. Dado que el paso al vítreo es muy lento, al interpretar los resultados es imprescindible conocer el valor absoluto de la concentración y el momento de extracción de la muestra en relación al tiempo de administración 6

La ceftazidima se une preferentemente a la penicillin binding proteins (PBP3) y puede generar una mayor respuesta inflamatoria que otros betalactámicos. Sin embargo, la elevada concentración alcanzada con la administración intravítrea probablemente permita la unión simultánea a la PBP2 y origine una menor liberación de endotoxina.

La concentración intravítrea de la piperacilina se ha analizado en un estudio 7que incluyó 45 pacientes que iban a ser sometidos a vitrectomía por diversas razones. A las dos horas de la administración intravenosa de 4 g de piperacilina la concentración en el humor vítreo fue de 4,95 mg/l en las muestras procedentes de pacientes con inflamación ocular, y de tan sólo 0,42 mg/l en los casos sin inflamación. En cierta medida, estas cifras tan bajas (inferiores al 5% del pico sérico) pueden deberse al escaso margen de tiempo que medió entre la administración del antibiótico y la extracción de la muestra. En cualquier caso, los resultados hacen cuestionable la posible indicación de la piperacilina en la profilaxis de la infección en cirugía oftalmológica. 

A 35 pacientes que iban a ser sometidos a facoemulsificación por cataratas o a vitrectomía por otras razones, se les administró una dosis de 1 g de imipenem por vía intravenosa entre 2 y 3,15 horas antes de la intervención 8En las muestras de humor vítreo se encontró una concentración media de imipenem de 2,53 mg/l, cifra que corresponde a menos del 5% del valor medio esperable en el pico sérico.

En un modelo experimental 9 de infección ocular en conejos afáquicos y sometidos a vitrectomía, la concentración máxima intravítrea alcanzada por la gentamicina después de una dosis de 1,6 mg/kg administrada a intervalos de ocho horas durante tres días fue de 1,8 ± 0,6 mg/l (ojo inflamado, 73 horas después de la primera dosis). Con amikacina (6 mg/kg cada 12 horas) estos valores fueron de 8,5 ± 3,2 mg/l (ojo inflamado, 61,5 horas después de la primera dosis). Estos hallazgos confirman los datos previos obtenidos con gentamicina 10

Varios estudios han analizado la penetración en el vítreo de la vancomicina administrada por vía intravenosa. Meredith y cols.11 estudiaron las concentraciones intravítreas después de la administración de dosis de 15 mg/kg cada 12 horas durante 48 horas. Encontraron concentraciones intravítreas de antibiótico no terapéuticas en las muestras de humor vítreo procedentes de ojos no afáquicos de conejo, independientemente de que existiese o no inflamación. Sin embargo, las concentraciones intravítreas estaban por encima de la CMI para la mayoría de los patógenos causantes de endoftalmitis en las muestras procedentes de ojos afáquicos inflamados (5,05 ± 1,9 mg/l a las 25 horas de la administración de la primera dosis de antibiótico), de ojos afáquicos no inflamados (4,5 ± 1,2 mg/l a las 25 horas de la administración de la primera dosis de antibiótico), de ojos afáquicos inflamados y sometidos a vitrectomía (10,34 ± 4,5 mg/l a las 49 horas de la administración del antibiótico) y de ojos afáquicos no inflamados y sometidos a vitrectomía (8,7 ± 5,4 mg/l a las 49 horas de la administración del antibiótico).

En un estudio realizado en seres humanos 12 el rango de las concentraciones intravítreas entre una y cinco horas después de la administración intravenosa de 1 g de vancomicina fue de 0,4 a 4,5 mg/l La concentración media la vancomicina en el humor vítreo a las 3,5 y 5 horas después de la administración intravenosa era significativamente mayor que en las fases precoces. Esto podría indicar que si bien las concentraciones intravítreas alcanzadas en fases precoces después de la administración de una dosis única de vancomicina son subóptimas, podrían no serlo en el contexto de un tratamiento habitual con dosis a intervalos de 8-12 horas. En cualquier caso, la concentración intravítrea de vancomicina los fue inferior al 20% de la concentración pico que se alcanza en suero con la misma dosis.

Respecto a las quinolonas, la primera generación (ácido nalidíxico, norfloxacino) es poco útil en cirugía ocular porque su espectro se limita a los microorganismos gramnegativos. La segunda generación (ciprofloxacino, ofloxacino) mejora a la primera en cuanto a que el espectro microbiológico abarca gramnegativos y algunos grampositivos. Con la tercera generación (levofloxacino) aparecen ventajas de espectro que incluyen gramnegativos, mejor frente a grampositivos y atípicos. La cuarta generación de quinolonas fluoradas (moxifloxacino) mejora aún más la farmacocinética y el espectro incluyendo además de grampositivos, gramnegativos y los anaerobios, convirtiéndose así en antimicrobianos muy potentes. 

Este grupo de fármacos tiene un escaso porcentaje de unión a las proteinas plasmáticas, bajo grado de ionización y una elevadad solubilidad en agua, lo que favorece el transporte al territorio extravascular, alcanzando concentraciones incluso superiores a las plasmáticas en muchos tejido.

Los estudios realizados en animales y seres humanos 14,15 han mostrado una penetración significativa de las fluoroquinolonas en el espacio intravítreo después de su administración sistémica (Tabla 3). Además, varios trabajos han demostrado que se alcanzan mayores concentraciones intravítreas cuando a la administración tópica de ciprofloxacino se asocia la administración simultánea del mismo antibiótico por vía oral. El estudio de Ozturk y cols. 16demostró, en un modelo experimental de conejos (ojos con inflamación), que la administración oral de dos dosis de 40 mg/kg separadas por un intervalo de 12 horas incrementaba la concentración intraocular alcanzada tras la administración tópica de gotas de ciprofloxacino, y resultados similares se han obtenido con otras quinolonas tales como ofloxacino 17. La farmacocinética del ciprofloxacino mejora en el modelo experimental de ojo de conejo sometido a traumatismo 18 Sin embargo, aun así, después de la administración de una o dos dosis de 750 mg de ciprofloxacino, la concentración intravítrea de antibiótico (0,4 mg/l) está por debajo de la CMI para la mayoría de los patógenos intraoculares.

En un estudio realizado con pacientes a los que se practicó una vitrectomía, se observó 20 que con dos dosis de levofloxacino administrado por vía oral a razón de 500 mg/12 horas, a las dos horas de la segunda dosis la concentración intravítrea era de 2,48 mg/l. Es decir, en el ojo normal (no inflamado) puede alcanzarse una concentración intravítrea de levofloxacino del 30% al 50% de la obtenida en el pico sérico, administrando las dos primeras dosis con un intervalo de 12 horas. Este valor es superior a la CMI90 para S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, B. cereus, H. influenzae, M. catarrhalis y la mayoría de las bacterias gramnegativas, excepto P. aeruginosa y Enterococcus faecalis.

Varios ensayos clínicos en pacientes que iban a operarse de cataratas administrándoles previo a la cirugía quimioprofilaxis con 3 tipos diferentes de quinolonas fluoradas orales 21Los pacientes presentaron en general buena tolerancia del antibiótico y la administración fue más cómoda para las fluoroquinolonas que se administraban una vez al día (levofloxacino y moxifloxacino) frente a las que se repartían en dos dosis diarias (ciprofloxacino). Las concentraciones de levofloxacino y moxifloxacino alcanzadas en humor acuoso, medidas mediante un método microbiológico fueron superiores a la CMI 90 de la mayoría de los patógenos oculares 21

En resumen, las fluoroquinolonas como ofloxacino, ciprofloxacino, y levofloxacino han mostrado buena penetración en humor acuoso y moderada en vítreo. Ofloxacino se ha comprobado que consigue buena penetración tras su administración tópica, oral o intravenosa, de modo que sus niveles están por encima de la CMI de la mayoría de los patógenos oculares 22,23Ciprofloxacino alcanza niveles adecuados en vítreo dado por vía oral e intravenosa.

INDICACIONES PAUTA Y DURACIÓN DE LA PROFILAXIS

En general una dosis única es suficiente, aunque puede prolongarse 24-48 horas tras la intervención. En intervenciones quirúrgicas de más de 4 horas de duración se deberá poner nueva dosis 

Según opinión de expertos, la administración de antibióticos no aporta ningún beneficio adicional una vez finalizada la última sutura en el quirófano

Hay que distinguir entre cirugía limpia y cirugía contaminada

CIRUGIA LIMPIA

- De elección: Ofloxacino 200mg IV durante 30 minutos, media hora antes de la cirugía o una hora antes si es por vía oral26.27 (Grado de recomendación B)

- Lavado del territorio cutáneo con: (Grado de recomendación A)

1. Solución acuosa de Povidona yodada al 10% 28,29

En el campo operatorio

2. Solución acuosa de Povidona yodada al 5 %30 

CIRUGIA CONTAMINADA

- De elección: Ofloxacino 200mg IV, durante 30 minutos, media hora antes de la cirugía o una hora antes si es por vía oral (Grado de recomendación B)

- Lavado del territorio cutáneo con: (Grado de recomendación A)

1. Solución acuosa de Povidona yodada al 10% 28,29

En el campo operatorio

2. Solución acuosa de Povidona yodada al 5 %30 

- En cirugía de Glaucoma o Desprendimiento de retina: inyección de Gentamicina 20 mg subtenoniana al finalizar la intervención.

EVALUACION

Metodología: se realizará una vigilancia activa de la infección de herida quirúrgica.

 

Indicador a medir: tasa de infección de la herida quirúrgica globales y por procesos quirúrgicos, así como la adecuación de la profilaxis 

 

Responsable de la evaluación: Medicina Preventiva

 

TIPOS DE GRADOS DE EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

 

 

Las definiciones de los tipos de grados de evidencia y recomendaciones usados en esta guía provienen de la US Agency for Health Care Policy and Research

 

NIVELES DE EVIDENCIA

 

Ia Evidencia obtenida de metanálisis de estudios randomizados controlados

 

Ib Evidencia obtenida de al menos un estudio randomizado controlado

 

IIa Evidencia obtenida de al menos un estudio controlado bien diseñado no randomizado

 

IIb Evidencia obtenida de al menos otro tipo estudio cuasi-experimental bien diseñado

 

III Evidencia obtenida de estudios descriptivos bien diseñados no experimentales

 

IV Evidencia obtenida de un comité de expertos u opiniones y/o experiencias clínicas de autoridades en la materia respetadas

 

GRADOS DE RECOMENDACIÓN

 

A Requiere al menos un estudio randomizado que forme parte de la bibliografía con buena calidad global y consistencia de las consideraciones específicas (niveles de evidencia Ia y Ib)

 

B Requiere la disponibilidad de estudios clínicos bien realizados pero no de estudios randomizados en la recomendación (niveles de evidencia IIa, IIb y III)

 

C Requiere la evidencia obtenida de informes de comité de expertos u opiniones y/o experiencia clínica de autoridades respetadas en la materia. Indica la ausencia directa de estudios de buena calidad (nivel de evidencia IV)